kontactology

Facebook Twitter Instagram Youtube
REGISTRARSE
INICIA SESIÓN
8.937 comentarios / Clínico / Por

Queratocono: ¿patología neuro inflamatoria y neuro degenerativa?

Keratoconus: "neurochemical enigma"; Neuroinflammatory and neurodegenerative pathology?

POR: KAROLINA TOBÓN CATAÑO ¹, JORGE ALBERTO PÉREZ HERNÁNDEZ ².
Citación: Tobón Cataño K, Pérez Hernández JA. Queratocono:¿patología neuro inflamatoria y neuro degenerativa?. Revista Kontactology. 2021; 2(1): 58-65. 

Imagen: Oftalvist: ¿qué es el queratocono? Detalle de queratocono, vista de perfil. [online]. Disponible en: https://www.oftalvist.es/es/especialidades/queratocono

RESUMEN

El Queratocono ha sido definido a lo largo de los años como una patología corneal no inflamatoria multifactorial que afecta progresivamente a las personas afectando a su vez su agudeza visual y estructura corneal. Sin embargo, recientes estudios han dado luz a otra percepción sobre del queratocono, tomándose no solo como una patología multifactorial sino también neuroinflamatoria con posible relación neuro degenerativa. El presente artículo pretende realizar una revisión bibliográfica sobre los factores neuro inflamatorios y degenerativos relacionados al queratocono. El estudio del queratocono desde la perspectiva neurobioquímica es importante para conocer más a fondo su mecanismo patogénico y las posibles terapéuticas que puedan utilizarse para mejorar la calidad visual y progresión en los pacientes con queratocono. 

ABASTRACT

Keratoconus has been defined over the years as a multifactorial, non-inflammatory corneal pathology that progressively affects people, in turn affecting their visual acuity and corneal structure. However, recent studies have given light to another perception of keratoconus, considering it as a multifactorial pathology, as well as neuroinflammatory with a possible neurodegenerative relationship. This article aims to carry out a bibliographic review on neuroinflammatory and degenerative factors related to keratoconus. The study of keratoconus from a neurobiochemical perspective is important to understand more about its pathogenic mechanism and the therapeutic possibilities that can be used to improve visual quality and progression in patients with keratoconus. 

INTRODUCCIÓN

La córnea es la estructura más densamente inervada del cuerpo por nervios sensitivos procedentes del V par [18] , donde las células se alinean con el tejido nervioso amielínico bajo dos sistemas de conducción nerviosa: el arco reflejo axonal, -en el cual el estímulo genera una respuesta eferente- y el arco clásico, mediante el cual el estímulo produce una inflamación previa a su respuesta, considerando que el roce riguroso del globo ocular puede ser uno de los factores desencadenantes más frecuentes de ectasias corneales como el queratocono, más no su causa determinante [1,19 ]. 

El queratocono (KC) es una enfermedad ectásica caracterizada por distorsión cónica de la córnea, asociada con disminución del grosor corneal con efecto discapacitante visual, que la hacen la tercera causa de trasplante corneal mundial; esta enfermedad progresiva generalmente aparece en la pubertad y se estabiliza en la adultez, y su prevalencia no es consistente en la literatura, aun cuando el valor más prominente de la media europea corresponde a 54 por 100.000, siendo más común entre la población sur asiática que en la caucásica [2, 20].  

Sin embargo, la etiología y patogenia de esta enfermedad no están plenamente esclarecidas, y se sospecha un origen multifactorial resultante de la combinación de factores genéticos y ambientales, cuyo factor genético es dado por una transmisión recesiva, en cuanto al factor ambiental se puede destacar la radiación UV, altas temperaturas, atopia y frote ocular como se mencionó al inicialmente [2, 21]. Cuando los estadios de las ectasias progresan, se observa desorganización histológica, ruptura del plexo subbasal y metabolitos como producto de la neurodegeneración, que originan la incógnita de si además de los factores mencionados, existe un componente neurodegenerativo, que hacen necesario para mejorar el diagnóstico y tratamiento futuro, identificar quién lidera tales cambios neuroquímicos y neurodegenerativos derivados en alteraciones estructurales del colágeno corneal [1]. 

Etiología

Existe una “hipótesis de los dos golpes” como mecanismo más referido, que alude a la predisposición genética del paciente, asociada con un factor ambiental que desencadena el queratocono, y que puede surgir de forma aislada o junto con otras enfermedades sistémicas u oculares como el síndrome de Down, amaurosis congénita de Leber, síndrome de Ehlers-Danlos, osteogénesis imperfecta, y prolapso de la válvula mitral, entre otras; también se mencionan factores traumáticos como el frotamiento ocular crónico, o el uso de lentes de contacto duros como causantes o aceleradores de la enfermedad en individuos con predisposición genética [2, 22].  

Otro factor de riesgo importante es la atopia, aunque recientes estudios bajo análisis estadístico multivariado demostraron que el factor del frotamiento ocular, representaba el único elemento significativo y susceptible de predecir el desarrollo del KC [22]; el componente genético de esta enfermedad ha sido ampliamente estudiado, especialmente en familias con un miembro afectado en las que se presentaba mayor prevalencia de esta enfermedad; se ha documentado que existe herencia familiar y alta correlación de queratocono entre gemelos monocigóticos, respecto a gemelos dicigóticos [2, 22].  

Originalmente se creía que el KC no tenía un componente inflamatorio, dada la ausencia de signos clínicos propios de esta condición, no obstante, y a lo largo de los años, numerosos estudios demostraron que hay un mecanismo inflamatorio subyacente en su patogénesis, en el que existe notorio desequilibrio entre las moléculas proinflamatorias y antiinflamatorias en los fluidos lagrimales [1, 2]. 

Inflamación neurogénica y neuro degeneración corneal

La fisiopatología involucra una secuencia de eventos, originados con la estimulación de los nociceptores polimodales, y la generación de impulsos que se transmiten de forma antidrómica tanto al sistema nervioso central -reflejo axonal- como al limbo conjuntival, induciendo una liberación de neuropéptidos -principalmente calcitonina gen-related peptide (CGRP) y sustancia P (SP)- que actúan directamente sobre el endotelio vascular y el músculo liso [1]. 

Una vez unido a los receptores, el CGRP induce vasodilatación de las paredes arteriolares y respuesta de llamarada, mientras que la SP se une a los receptores mastocitarios induciendo liberación de histamina, lo cual aumenta la permeabilidad capilar y provoca la respuesta de enrojecimiento ocular. Cuando el estímulo se mantiene, los neuropéptidos median en la inflamación neurogénica a través de la atracción y posterior activación de las células inmunes innatas -mastocitos, CD o macrófagos-, así como de las células T adaptativas [1]. 

La inflamación neurogénica es mediada por neuropéptidos y neuromediadores liberados por las fibras aferentes de los nervios sensoriales y los nervios autónomos, principalmente simpáticos postganglionares, cuyas sustancias clave son las taquicininas, CGRP, las cuales según Lambiase suelen aumentar en el queratocono, así como las citoquinas proinflamatorias, especialmente IL6 [1]. 

Figura 15. Mediadores neuroquímicos en queratocono y alteraciones dentro del tejido corneal. Fuente: [16]

Estos mediadores actúan directamente sobre los vasos sanguíneos adyacentes produciendo vasodilatación y extravasación de células inflamatorias hacia el tejido corneal, especialmente factor de crecimiento nervioso (NGF). Al respecto, Lambiase (2005) describió que los pacientes con queratocono carecen de TrkA –un receptor fundamental para la función del NGF– y presentan incremento del factor de transcripción Sp3 con capacidad represora, lo que sugiere que esta alteración puede influir en la patogénesis del KC, ya que los queratocitos –que normalmente expresan TrKA– no reciben señalización por parte del NGF [1]. 

Por otra parte, la lactoferrina tiene efectos antiinflamatorios al inhibir las moléculas de IL-1, 2, 6 y TNF-α, configurando un papel relevante en la respuesta inmune adaptativa, y en las enfermedades alérgicas y autoinmunes, toda vez que interactúa mediante los receptores tipo toll (TLR) que se expresan en la superficie ocular, en calidad de receptores inmunes innatos en el momento del reconocimiento del antígeno [3,22]. Para estos casos se han hallado niveles bajos de este factor lagrimal en los pacientes con KC, evidenciando que la lactoferrina influye en la patogenia del queratocono, toda vez que desencadena una respuesta inmunitaria conducente a la inflamación [4]. 

Las metaloproteinasas de matriz (MMP) son enzimas secretadas por células epiteliales, estromales y neutrófilos, participantes en la degradación proteica de la matriz extracelular, la cicatrización de heridas y la inflamación. Su actividad está modulada por factores proinflamatorios –principalmente IL-6 y TNF-α– y por moléculas de adhesión celular, y se sabe que sus niveles resultan de un equilibrio con el inhibidor tisular de MMP (TIMP); en el queratocono, las MMP se regulan positivamente y degradan el colágeno que contribuye al adelgazamiento corneal, característico de esta enfermedad [3, 23].  

El TNF-α es una citoquina proinflamatoria que interactua con los receptores 1 y 2 del factor de necrosis tumoral (TNFR1 y TNFR2) activando la vía de la caspasa, y en consecuencia un factor de transcripción NF-kß, que activa las IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α; en sí, constituyen una molécula de adhesión vascular 1 (VCAM-1) y de adhesión intracelular 1 (ICAM-1), que estimula la respuesta inmune y los leucocitos en el foco inflamatorio. La TNF-α también estimula la liberación de prostaglandina E2 (PGE2), cuya función es reducir la síntesis colágena y aumentar su degradación [3]; por lo tanto, la sobreexpresión de ICAM-1, VCAM-1, IL-6 y MMP-9 en pacientes con KC, confirman la existencia de inflamación [4]. 

Una de las funciones corneales accesorias es neutralizar los radicales libres y oxidantes –especies reactivas de oxígeno (ROS) y de nitrógeno (RNS)– resultantes del metabolismo celular y la exposición a la luz ultravioleta. El estrés oxidativo (SG) conforma un mecanismo descrito por la literatura dentro de la patogenia del queratocono [3]. En este sentido, la córnea cuenta con numerosas enzimas antioxidantes como son el superóxido dismutasa (SOD), glutatión peroxidasa (GPx), glutatión reductasa, nicotinamida adenina dinucleótido fosfato y catalasa, cuya alteración reduce los niveles de moléculas antioxidantes, produce acumulación de radicales libres y moléculas oxidantes, que, en conjunto, inducen la apoptosis de células corneales [5]. 

En numerosos casos se han encontrado niveles de catepsinas, o proteasas corneales a modo de enzimas lisosomales, inusualmente elevadas en pacientes con KC [3]. Karaca y cols. identificaron la proporción de neutrófilos-linfocitos (NLR) como predictor de la progresión de KC y el aumento de la respuesta inflamatoria sistémica [6]. 

Algunos estudios recientes describen un aumento de esterasas ácidas, fosfatasas ácidas, lipasas ácidas, catepsinas B y G, metaloproteinasas de matriz, así como una reducción de los inhibidores tisulares de metaloproteasas (TIMP) [7, 8]. Otros revelan cambios consistentes con la pérdida de la integridad epitelial, alteración proteica de la MEC estromal, así como colágenos hidroxilados reducidos y cambios en la respuesta integrada al estrés y la señalización de TGFß [9, 10]. 

El NRF2 –factor 2 relacionado con el factor nuclear eritroide– es un factor de transcripción que estimula la participación de antioxidantes y otros componentes de control hacia las especies reactivas de oxígeno (ROS), contrarrestando sus efectos nocivos [11]. Así mismo, la protección antioxidante mediada por NRF2 revierte importancia ocular, en tanto se considera como posible tratamiento para favorecer la cicatrización de heridas oculares, ralentizar la degeneración macular y el KC [11, 12]. 

Por lo tanto, los mecanismos de desequilibrio molecular pro y antiinflamatorio, el estrés oxidativo y el desequilibrio tanto enzimático como de inhibidores, pueden participar en la degradación de la matriz extracelular y de conducir a la formación del KC [6]; Mandathara y cols. analizaron la asociación entre las células de Langerhans y el queratocono, en función de la densidad y morfología de estas células corneales, considerando que juegan un rol importante en la presentación y procesamiento de antígenos, y por ende son un componente importante de la respuesta inflamatoria [13]; en pacientes sanos, estas células maduras se concentran especialmente en la córnea periférica, mientras que las inmaduras se distribuyen en la córnea periférica y central.  

El estudio reveló que, en pacientes con KC, las células de Langerhans maduras se localizan en la córnea central, provocando un aumento de la inflamación local; planteó además la hipótesis de una interacción entre los sistemas inmunológico y nervioso, y halló asociación entre el aumento de células de Langerhans y la reducción de la densidad de las fibras nerviosas en pacientes con queratocono [13]. 

Se contrastó además mediante estesiometría de gas en pacientes voluntarios sanos, que la sensibilidad corneal está disminuida en pacientes con KC, lo cual coincide con incrementos del umbral sensitivo, y reducción en la sensibilidad para estímulos mecánicos, térmicos y químicos. 

Figura 16. Alteración de plexos o nervios corneales en pacientes con ectasia corneal. Fuente: Oftalmología clínica experimental. 2020; 4(13). 

En 2009, Lema y cols. analizaron el rol inflamatorio en la patogenia del KC, y demostraron el aumento de niveles de interleuquinas proinflamatorias IL-6, IL-1β e IFN-a, junto al descenso de niveles de IL-10 [1]; por su parte, Kolozsvari y cols. analizaron la relación entre las citoquinas inflamatorias lagrimales y la severidad del KC, hallando una asociación positiva entre el ligando de la quimiocina 5 (CCL5) y el índice centro/periferia, así como la relación entre la IL-6 y el valor de la queratometría máxima (KM) [14].
Los investigadores hallaron una asociación negativa entre los niveles de IL-13 y la severidad de la enfermedad, así como incremento de los niveles del factor de crecimiento nervioso (NGF) en córneas con queratocono. Pastztor y cols. hallaron asociación entre las concentraciones de citoquinas y los parámetros del Pentacam, refrendados por una correlación positiva fuerte entre la quimioquina CXCL8 y el índice de desviación de Belin-Ambrosio (BAD-D), a la vez que confirmaron niveles de MMP-9 significativamente elevados en relación con el BAD-D y los valores queratométricos en el eje más curvo (K2) [15].

Tabla 14. Grupos de pacientes analizados y relación de mediadores inflamatorios.  
Valores en amarillo y rojo: correlación entre la quimioquina CXCL8, MMP9 y KC, respectivamente, cuyos valores están aumentados en los pacientes con KC, evidenciando una cascada pro inflamatoria. Fuente: doi 10.1371/journal.pone.0153186.1003 

Shetty y cols. evaluaron los factores proinflamatorios en muestras lagrimales y epiteliales de la córnea, y hallaron mayores niveles de MMP-9 lagrimal en los casos de KC, así como elevación de los niveles de expresión de MMP-9, IL-6 y TNF-a en células epiteliales corneales y lágrima de pacientes con KC; también describieron relación entre los niveles de MMP-9 e IL-6 con la severidad de KC, pero no lo mismo con TNF-a [2, 24].  

El MMP-9 y el MMP-1 desestabilizan la estructura corneal, pues actúan sobre la degradación de las fibras colágenas tipo I y III; por ello, Du G y cols. analizaron el efecto de TNF-α e IL-6 en la expresión de MMP-1, así como el rol de IL-6 en la regulación de MMP-1 mediada por TNFα en fibroblastos. El estudio concluyó que TNF-α e IL-6 pueden regular al alza la expresión de MMP-1, en forma sinérgica y dependiente de la dosis. Además, los fibroblastos cultivados revelaron sobreexpresión de IL-6 y TNF-a que confirman inflamación crónica [2, 23]. 

Balasubramanian y cols. estudiaron la proteólisis en el desarrollo y progresión del queratocono, y hallaron elevación de las colagenasas, gelatinasas y otros mediadores como MMP-1, MMP-3, MMP-13, IL-6 y TNFα y TNFβ, respecto al grupo control. También evaluaron el efecto del frotamiento ocular en la modificación de niveles de proteinasas y citoquinas lagrimales, confirmando un aumento significativo de MMP-13 –la cual juega un rol apoptótico– tras el frotamiento ocular de 60 segundos [1]. 

Numerosos estudios aluden a la participación genética dentro de la etiopatogenia de KC, así como el papel genético del TNF-α SNP en el desarrollo de KC y su efecto sobre la expresión de moléculas de la vía inflamatoria. Arbab y cols. demostraron al respecto, una correlación fuerte entre polimorfismos del gen TNF-α y la predisposición al queratocono [2, 22, 25]. 

La respuesta inmune innata y el factor adaptativo también se encuentran implicados en la patogenia del KC, al encontrarse regulados por la lactoferrina a través de receptores tipo toll (TLR). Se sabe que TLR-4 se expresa en células epiteliales corneales y fibroblastos del estroma corneal, mientras que TLR-2 se expresa en las células epiteliales corneales. Sobrino y cols. confirmaron una mayor expresión de TLR-2 y TLR4 en monocitos y neutrófilos de pacientes con KC, y hallaron una correlación más fuerte en relación con TLR-2; establecieron además una fuerte correlación entre estos TLR y los niveles séricos de factores proinflamatorios (IL-1β, IL-6, TNF-α, MMP-9, NF-kβ), sugiriendo que la respuesta inflamatoria podría ser consecuencia de la activación de TLR [2, 26]. 

Otros estudios recientes han demostrado correlación entre la progresión del KC y la presencia de inflamación sistémica, determinada a partir del índice neutrófilo – linfocito (NLR), lo que sugiere la posible existencia de un círculo vicioso entre citoquinas proinflamatorias, enzimas proteolíticas e inhibidores responsables de los cambios en el microambiente corneal de pacientes con queratocono; este desequilibrio desencadena la activación de la cascada inflamatoria corneal, y produce los cambios estructurales que condicionan la progresión de la enfermedad. 

DISCUSIÓN

El compromiso del plexo nervioso subbasal en el queratocono se comprueba por sus alteraciones anatómicas, fisiológicas y bioquímicas, en gran parte por el roce ocular, aun cuando en algunos casos este puede estar ausente. Las principales alteraciones bioquímicas estromales son causadas por cambios en el plexo subbasal o sus componentes axonales, y si bien esta condición no está catalogada como enfermedad neuro degenerativa, comparte con aquella varios aspectos ligados a la neuro inflamación. 

Con base en estas alteraciones anatómicas –menor inervación–, funcionales –menor sensibilidad corneal– y bioquímicas –desatender señales neurotróficas–, podría establecerse que los pacientes con queratocono realizan mayor frotamiento ocular, debido a la disminución de la inervación, sensibilidad corneal y señales bioquímicas, permitiendo emular la misma sensación del paciente sin alteración de la sensibilidad corneal [1], lo cual lleva a pensar que esta condición puede comportarse como un  síndrome multifactorial, llamado a cambiar el paradigma etiopatogénico con base en la investigación clínica profunda para redefinir su diagnóstico y tratamiento efectivo. 

CONCLUSIONES

El queratocono, considerado como enfermedad neurodegenerativa por definición, alude a un grupo de afecciones patológicas que causan apoptosis neuronal y sináptica progresiva en distintas regiones del sistema nervioso, cursando con procesos comunes de neuro inflamación, déficit de neurotransmisores y modificaciones proteicas que originan un plegamiento anómalo o auto agregación. 

La etiología neurodegenerativa es desconocida y aparece en edades avanzadas, y en la mayoría de casos la enfermedad aparece esporádicamente, relacionándose con un mínimo componente hereditario (inferior al 10%), constituyendo cuadros clínicos incurables y debilitantes. 

 Aunque el queratocono no está incluido en este grupo de enfermedades, los datos relacionados en este documento destacan varios aspectos comunes, que, si bien no permiten catalogarlo como enfermedad neurodegenerativa, abren la discusión y el campo investigativo hacia la posible participación neuroinflamatoria a través de mecanismos sensoriales, bioquímicos y pro inflamatorios evidenciados bibliográficamente, como posibles responsables e iniciadores ectásicos, además de que establecen un espacio para probar la seguridad y eficacia de las opciones terapéuticas farmacológicas y el tratamiento con neuro protectores [1, 26], así como posibles alternativas terapéuticas que incluyen inmunomoduladores y neuroprotectores como los  inhibidores de la calcineurina, la CyA tópica con tacrolimus, y los fármacos relacionados con los biomarcadores alterados (receptor del NGF, lisil-oxidasa, heparanasa), como opciones basadas en foto neuroprotección con luz roja visible [1, 2]. 

En síntesis, la discusión abre nuevos interrogantes que merecen ahondar en la investigación, relativos a las siguientes cuestiones: 

¿Puede medirse la tasa de frotamiento respecto a la alteración de índices de BAD-D o viceversa? 

¿Debería implementarse el tratamiento con neuroprotectores al primer indicio de KC? 

¿Es posible y suficiente evitar la cascada proinflamatoria para prevenir el progreso del KC? 

¿La situación formulada plantea un “neuromisterio”, o estamos ad portas de nuevos hallazgos investigativos desde el esfuerzo multidisciplinario? 

REFERENCIAS

1. Albertazzi R. Génesis del queratocono, el “neuromisterio” mejor guardado: una visión neuroquímica y neurodegenerativa. Oftalmología Clínica y Experimental. 2020; 4(13):173–88.
2. Castanheira MF. Patogénese do Queratocone: o papel da inflamação.2020. https://hdl.handle.net/10216/128899
3. Galvis V, Sherwin T, Tello A, Merayo J, Barrera R, Acera A. Queratocono: ¿un trastorno inflamatorio? Ojo. 2015; 29 (7): 843-859. Doi: 10.1038 / eye.2015.63 Kenney MC, Brown DJ.
4. La hipótesis de la cascada del queratocono. Lente de contacto para el ojo anterior. 2003; 26 (3): 139-146. Doi: 10.1016 / S1367-0484 (03) 00022-5
5. Lambiase A, Micera A, Sacchetti M, Mantelli F, Bonini S. Toll-like receptores en enfermedades de la superficie ocular: descripción general y nuevos hallazgos. Clin.Sci. 2011; 120 (10): 441-450. Doi: 10.1042 / CS20100425
6. Wojcik KA, Kaminska A, Blasiak J, Szaflik J, Szaflik JP. Estrés oxidativo en la patogenia del queratocono y distrofia corneal endotelial de Fuchs. Int.J.Mol.Sci. 2013; 14 (9): 19294-19308. Doi: 10.3390 / ijms140919294
7. Karaca EE, Özmen MC, Ekici F, Yüksel E, Türkoʇlu Z. La proporción de neutrófilos a linfocitos puede predecir la progresión en pacientes con queratocono. Córnea. 2014; 33 (11): 1168-73. Doi: 10.1097 / ICO.0000000000000260
8. Fukuchi T, Yue BY, Sugar J, Lam S. Actividades enzimáticas lisosomales en tejidos conjuntivales de pacientes con queratocono. Arco.Oftalmol. 1994; 112, 1368-74.
9. Sawaguchi S, Yue BY, Chang I, Sugar J, Robin J. Proteoglycan molecules in keratoconus corneas. Invertir.Oftalmol.Vis.Sci. 1991; 32, 1846-53. Avalilable at: https://iovs.arvojournals.org/article.aspx?articleid=2178859
10. Nielsen K, et al. Perfil de proteoma del epitelio corneal e identificación de proteínas marcadoras para el queratocono, un estudio piloto. Exp.Res.de.Ojos. 2005;82:201–9, S0014-4835 (05) 00184-3.Doi.org/10.1016/j.exer.2005.06.009
11. Bron AJ. Keratoconus. Córnea. 1988; 7:163-69(1988). Available at: https://europepmc.org/article/med/3048880
12. Ma, Q. Papel de nrf2 en el estrés oxidativo y la toxicidad. Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol. 2013; 53: 401–26. Doi.org/10.1146/annurev- pharmtox-011112-140320
13. Batliwala S, Xavier C, Liu Y, Wu H, Pang IH. Involvement of Nrf2 in Ocular. Enfermedades oxido. medicina. Célula. Longev. 2017: 1703810, Doi.org/10.1155/2017/1703810
14. Mandathara PS, Stapleton FJ, Kokkinakis J, Willcox MDP. Un estudio piloto sobre células de Langerhans corneales en queratocono. Lente de contacto para el ojo anterior. 2018; 41 (2):219-23. Doi: 10.1016 / j.clae.2017.10.005 15. Kolozsvári BL, Berta A, Petrovski G, Miháltz K, Gogolák P, Rajnavölgyi É, Fodor M. Alterations of tear mediators in patients with keratoconus after corneal crosslinking associate with corneal changes. PLoS One. 2013; 8(10). e76333.Doi.org/10.1371/journal.pone.0076333
16. Pásztor D, Kolozsvári BL, Csutak A et al. Tear mediators in corneal ectatic disorders. PLoS One 2016; 11:e0153186. Doi.org/10.1371/journal.pone.0153186
17. Mediadores neuroquímicos. Oftalmología Clínica y Experimental. 2020; 4(13).
18. García L, Giraldo L, Peña L. Actualización en del manejo integral del queratocono. Fundación Universitaria del Área Andina. Colombia, Pereira. 2018. https://digitk.areandina.edu.co/bitstream/handle/areandina/2465/Actualizaci%C3%B3n%20en%20el%20manejo%20integral%20del%20queratocono.pdf?sequence=1&isAllowed=y
19. Wilson SE, Yu Guang HE, Weng J, McDowall AW, Vital M, Chwang EL. Epithelial injury induces keratocyte aapoptosis: Hypothesized role for the interleukin-1 system in the modulation of corneal tissue. Organization and Wound Healing; Exp.Eye.Res. 1996; (62):327-37.
20. Krachmer H.J, Palay A.D. Atlas de la cornea (2a ed.). Madrid: Editorial Elsevier; 2008.
21. Gordon, A., Millodot,M., Shneor, E. y Liu,Y. (2015). The Genetic and environmental factors for keratoconus. BioMed.Research.International. 2015; 1-19.
22. Lamarca, J. Propiedades físicas de los segmentos anulares intraestromales. Universidad autónoma de Barcelona. https://www.tdx.cat/bitstream/handle/10803/385744/jl1de1.pdf?sequence=1
23. SE Wilson, Stromal-epithelial interactions in the cornea. Prog.Retin.Eye.Res. 1999; 18:293-309.
24. Shetty R, Sureka S, Kusumgar p et al. Allergen specific exposure associated with high immunoglobulin E and eye rubbing predisposes to progression of keratoconus. Indian.J.Ophthalmol. 2017; 65: 399-402.
25. Sorkhabi R, Ghorbanihaghjo A, Taheri N, Ahoor M. Tear film inflammatory mediators in patients with keratoconus. Int.Ophthalmol. 2041; 35. 10.1007/s10792-014-9971-3.
26. Sobrino T, Regueiro U, Malfeito M, Vieites Prado A, Pérez Mato M, Campos F, Lema I. Higher expression of toll-like receptors 2 and 4 in blood cells of keratoconus patiens. Scientific Reports. 2017; 7. 10.1038/s41598-017-13525-7.

                1 Optómetra UAN. Cursos en manejo pediátrico en optometría UAN, Farmacoterapia ocular Fedopto, Diplomado experto internacional en entrenamiento visual y manejo pediátrico UAN / Universidad de Aguas Calientes. Autor responsable de correspondencia: ktobon88@uan.edu.co – kariss3838@gmail.com.
                ² Optómetra Universidad De La Salle; Diplomado Cuidado Primario FUAA – Ojo seco y Dirección Cientifica Universidad del Bosque; Cursos diversos córnea irregular y lentes de contacto especiales; Práctica privada CEVE OPTICA; Contactólogo en Clínica Oftalmologia de San Diego Medellín, Colombia; Docente en Universidad Antonio Nariño; Fundador Ortok Colombia y cofundador Revista Kontactology; Director Programa REDOC Fedopto; Speaker en congresos, seminarios y webinar de control miopía y contactología.

8.937 comentarios en “Queratocono: ¿patología neuro inflamatoria y neuro degenerativa?”

  1. JOSE FERNANDO JIMENEZ RAMIREZ

    Muy interesante , esta nueva perspectiva para la investigación del nacimiento del queratocono, Esto aunado a la investigación realizada por mi sobre los factores biomecánicos que influyen en la aparición del queratocono, abren nuevos caminos hacia la pronta detección del queratocono y su tratamiento oportuno.

    Responder

  4. Pingback: canada pharmacies

  5. Pingback: buy viagra germany

  6. Pingback: https://viagraonline.estranky.sk/clanky/viagra-without-prescription.html

  7. Pingback: https://viagraonlineee.wordpress.com/

  8. Pingback: viagraonline.home.blog

  9. Pingback: viagraonlinee.livejournal.com492.html

  10. Pingback: buy viagra online best price

  11. Pingback: onlineviagra.fo.team

  12. Pingback: https://www.kadenze.com/users/canadian-pharmaceuticals-for-usa-sales

  13. Pingback: linktr.eecanadianpharmaceuticalsonline

  14. Pingback: disqus.comhomeforumcanadian-pharmaceuticals-online

  15. Pingback: https://dailygram.com/index.php/blog/1155353/we-know-quite-a-bit-about-covid-19/

  16. Pingback: canadian medications

  17. Pingback: 500px.complistofcanadianpharmaceuticalsonline

  18. Pingback: https://www.seje.gov.mz/question/canadian-pharmacies-shipping-to-usa/

  19. Pingback: challonge.comencanadianpharmaciesshippingtousa

  20. Pingback: challonge.comencanadianpharmaceuticalsonlinetousa

  21. Pingback: highest rated canadian pharmacies

  22. Pingback: www.scoop.ittopiccanadian-pharmaceuticals-online

  23. Pingback: canada pharmacies online

  24. Pingback: pinshape.com/users/2441621-canadian-pharmaceutical-companies

  25. Pingback: canada drugs

  26. Pingback: top rated online canadian pharmacies

  28. Joevar

    [url=https://bestviagra150withnoprescription.monster/]price of 50 mg viagra[/url] [url=https://lisinopril.tech/]lisinopril 5 mg pill[/url] [url=https://furosemide.works/]lasix uk buy[/url] [url=https://modafinila.online/]buy provigil 100mg[/url] [url=https://onlineviagra150mgcost.quest/]online purchase viagra[/url] [url=https://hydroxychloroquine.joburg/]plaquenil[/url]

    Responder

  38. Pingback: pinshape.comusers2445987-order-stromectol-over-the-counter

  46. Pingback: challonge.comenorderstromectoloverthecounter

  49. Pingback: www.seje.gov.mzquestionorder-stromectol-over-the-counter-6

  50. Samvar

    [url=http://levitra.monster/]levitra price compare[/url] [url=http://buyviagra100mgwithoutprescription.monster/]sildenafil 50mg tablets coupon[/url] [url=http://zoloft.today/]zoloft without script visa[/url] [url=http://bestviagra150withnoprescription.monster/]viagra online cheap india[/url] [url=http://cheapviagra50prescription.quest/]viagra 200mg price in india[/url]

    Responder

  52. Pingback: https://canadajobscenter.com/author/buystromectol/

  56. RichardIngek

    [url=https://orderviagratabsnoprescription.quest/]sildenafil price usa[/url] [url=https://prednisone.media/]buy prednisone no prescription pharmacy[/url] [url=https://orderviagra100mgwithnorx.monster/]australia viagra price[/url]

    Responder

  57. Pingback: https://canadajobscenter.com/author/canadianpharmaceuticalsonline/

  58. Pingback: aoc.stamford.eduprofilecanadianpharmaceuticalsonline

  60. Eyevar

    [url=http://accutane.media/]accutane medicine price[/url] [url=http://genericviagramedicinenorx.quest/]prices for viagra[/url] [url=http://metformin.makeup/]metformin over the counter usa[/url] [url=http://ordercialismedicinewithnorx.monster/]purchase cialis for daily use[/url] [url=http://acyclovirtab.online/]zovirax 400 price[/url] [url=http://cheapviagra50prescription.quest/]how much is female viagra pill[/url] [url=http://erectafiltab.online/]erectafil[/url] [url=http://lisinopril.ink/]lisinopril comparison[/url]

    Responder

  61. Pingback: https://canadianpharmaceuticalsonline.bandcamp.com/releases

  63. Pingback: online pharmacy canada

  64. Pingback: www.provenexpert.comcanadian-pharmaceuticals-online

  76. Maryvar

    [url=http://adoxycycline.com/]cost of doxycycline 50 mg[/url] [url=http://finasteride.sbs/]propecia for sale canada[/url] [url=http://metformintab.online/]medicine metformin 500[/url] [url=http://finasteride.run/]generic propecia online cheap[/url] [url=http://apropecia.com/]buy propecia online india[/url] [url=http://buyviagra50mgtablets.monster/]generic viagra 20 mg[/url]

    Responder
  77. JosephNug

    [url=http://orderviagratabletprescription.monster/]viagra 150 mg online[/url] [url=http://cheapcialisdrugstore.monster/]cheap cialis online canadian pharmacy[/url] [url=http://buyviagra200tablets.quest/]where can i get generic viagra[/url] [url=http://clomid.sale/]clomid 100mg cost[/url] [url=http://prednisone.ink/]prednisone 5093[/url]

    Responder
  83. Maryvar

    [url=http://onlineviagramedicationprescription.quest/]purchase viagra online without prescription[/url] [url=http://aclomid.com/]sale clomid[/url] [url=http://bestviagrawithoutrx.quest/]ordering viagra from india[/url] [url=http://buyviagra50mgtablets.monster/]viagra generic coupon[/url]

    Responder
  85. Eyevar

    [url=http://genericcialistabwithnorx.quest/]buy cialis online without prescription[/url] [url=http://finasteride.sbs/]propecia 5mg online[/url] [url=http://cheapcialispillonline.monster/]2.5 mg cialis[/url] [url=http://bestviagra100pill.monster/]viagra 100mg prices[/url] [url=http://hydroxychloroquine.run/]hydroxychloroquine tab 200mg[/url]

    Responder
  86. Maryvar

    [url=http://metformintab.online/]metformin 500 mg over the counter[/url] [url=http://apropecia.com/]cheap propecia for sale[/url] [url=http://aclomid.com/]where can you buy clomid[/url] [url=http://ordergenericcialisonline.monster/]over the counter tadalafil[/url] [url=http://seroquel.cfd/]seroquel libido[/url] [url=http://onlineviagraforsaleonline.monster/]sildenafil 100mg[/url]

    Responder
  87. Joevar

    [url=https://bestviagra100pill.monster/]sildenafil citrate 100mg[/url] [url=https://tretinoin.agency/]tretinoin cream 0.25 buy online[/url] [url=https://orderpropecia.online/]propecia 5mg uk[/url] [url=https://buyviagratabletswithnorx.quest/]viagra 25 mg online[/url] [url=https://doxycycline.moscow/]buy doxycycline cheap[/url] [url=https://buyviagra50mgtablets.monster/]viagra 50mg online order[/url]

    Responder
  90. Maryvar

    [url=http://albendazole.company/]albendazole cost uk[/url] [url=http://apropecia.com/]propecia online pharmacy uk[/url] [url=http://onlinecialisdrugwithnorx.monster/]best pharmacy prices for cialis[/url]

    Responder
  96. RichardIngek

    [url=https://antabuse.sbs/]antabuse substitute[/url] [url=https://genericcialis40mgwithoutprescription.monster/]tadalafil 5mg price in us[/url] [url=https://modafinil.tech/]buy modafinil[/url] [url=https://orderviagra150rx.quest/]viagra online canadian pharmacy paypal[/url]

    Responder
  108. Maryvar

    [url=http://finasteride.run/]finpecia online pharmacy[/url] [url=http://ordercialis10noprescription.monster/]how much is tadalafil 5mg[/url] [url=http://buycialis40cost.quest/]cialis for daily use generic[/url] [url=http://albendazole.company/]albendazole buy[/url]

    Responder

  120. Pingback: ktqt.ftu.edu.vnenquestion listorder-stromectol-over-the-counter-10

  130. Williamchown

    [url=https://genericviagraprescription.monster/]order viagra us[/url] [url=https://modafinil.tech/]provigil online prescription[/url] [url=https://cephalexin.company/]cephalexin tablets 500mg[/url] [url=https://ordersynthroid.online/]synthroid 1mg[/url] [url=https://prednisone.ink/]where to buy prednisone tablets[/url] [url=https://tadalafilex.com/]tadalafil 10mg cost[/url]

    Responder
  152. Joevar

    [url=https://tretinoin.agency/]retin a cream singapore where to buy[/url] [url=https://buycialis40cost.quest/]cheap cialis overnight[/url] [url=https://cheapviagradrugrx.quest/]generic viagra cost in canada[/url] [url=https://orderpropecia.online/]generic finasteride 1mg no prescription[/url] [url=https://finasteride.run/]finasteride brand name[/url]

    Responder
  161. JosephNug

    [url=http://prednisone.ink/]prednisone 10 tablet[/url] [url=http://bupropion.life/]buy zyban tablets uk[/url] [url=http://genericcialis40mgwithoutprescription.monster/]cost of cialis 5mg pills[/url] [url=http://trazodone.moscow/]medicine trazodone 50 mg[/url] [url=http://modafinil.media/]cost of modafinil 200mg[/url] [url=http://bestcialisdrugprescription.monster/]cialis medicine price[/url] [url=http://ordersynthroid.online/]synthroid.com[/url]

    Responder
  175. DarrylEnesk

    [url=https://propecia.business/]buy propecia[/url] [url=https://onlineviagra100mgprice.monster/]where can i buy viagra otc[/url] [url=https://malegra.cfd/]buy malegra from india[/url] [url=https://onlinecialis10mgtablet.quest/]cheapest cialis online[/url]

    Responder
  176. Ricrah

    [url=http://genericcialis40withoutrx.quest/]tadalafil generic canada 20 mg[/url] [url=http://lasix.pics/]lasix medication over the counter[/url] [url=http://phenergan.email/]can you buy phenergan over the counter nz[/url] [url=http://genericcialis40withnorx.quest/]cialis from canada to usa[/url]

    Responder
  184. JosephNug

    [url=http://onlineviagra100mgprice.monster/]viagra best brand[/url] [url=http://allopurinola.online/]allopurinol 3[/url] [url=http://malegra.cfd/]malegra fxt online[/url] [url=http://genericcialis40withoutrx.quest/]cheap cialis generic canada[/url] [url=http://lexapro.life/]buying lexapro without a prescription[/url]

    Responder
  194. Ashvar

    [url=https://bestcialismedicationforsaleonline.monster/]cialis daily cheap[/url] [url=https://finasteride.run/]canadian pharmacy propecia[/url] [url=https://genericviagra200mgbestprice.quest/]viagra super force[/url] [url=https://onlineviagra2021.monster/]where to viagra online[/url] [url=https://finasteride.sbs/]propecia tablets uk[/url] [url=https://tetracycline.email/]tetracycline tablets for sale[/url] [url=https://buyviagra50mgtablets.monster/]how much is a viagra prescription[/url] [url=https://fildena.email/]fildena 50 mg online[/url]

    Responder
  199. Joevar

    [url=https://amoxicillinztab.com/]amoxicillin without prescription mexico[/url] [url=https://finasteride.run/]propecia mexico[/url] [url=https://genericcialistabwithnorx.quest/]average cost of 20mg cialis[/url] [url=https://onlineviagramedicationprescription.quest/]sildenafil nz[/url]

    Responder
  208. JosephNug

    [url=http://lexapro.life/]buying lexapro online[/url] [url=http://cheapcialisdrugstore.monster/]cialis canada fast shipping[/url] [url=http://synthroida.com/]synthroid 50 mcg india[/url] [url=http://genericviagraprescription.monster/]best price generic viagra online[/url] [url=http://antabuse.sbs/]buy antabuse paypal[/url] [url=http://prednisone.ink/]where can i buy prednisone without a prescription[/url] [url=http://onlinecialispillwithnorx.monster/]cialis 60 mg price[/url] [url=http://ordersynthroid.online/]compare synthroid prices[/url]

    Responder
  212. DarrylEnesk

    [url=https://cytotec.business/]where can you get misoprostol[/url] [url=https://bupropion.life/]bupropion mexico 300 mg[/url] [url=https://lasix.pics/]where to buy furosemide[/url] [url=https://antabuse.sbs/]antabuse prescription drug[/url] [url=https://prozac.business/]fluoxetine 40 mg cost[/url] [url=https://modafinil.media/]provigil prescription online[/url] [url=https://prednisone.ink/]price of prednisone tablets[/url]

    Responder
  214. Joevar

    [url=https://metformina.online/]metformin where to buy[/url] [url=https://finasteride.sbs/]finasteride how to get[/url] [url=https://buyviagratabletswithnorx.quest/]sildenafil mexico pharmacy[/url] [url=https://bestviagrawithoutrx.quest/]where can i buy viagra in australia[/url] [url=https://orderdiflucan.online/]buy fluconazole[/url] [url=https://onlineviagra150withoutrx.quest/]buy viagra generic[/url] [url=https://hydroxychloroquine.run/]hydroxychloroquine online[/url] [url=https://orderpropecia.online/]propecia medication[/url]

    Responder
  215. Ricrah

    [url=http://modafinil.tech/]modafinil usa[/url] [url=http://propecia.business/]propecia 2018[/url] [url=http://vardenafil.media/]levitra 40 mg online[/url] [url=http://synthroid.life/]synthroid 200 mcg price[/url]

    Responder
  217. Maryvar

    [url=http://aclomid.com/]how much is the price of clomid[/url] [url=http://amoxicillinztab.com/]amoxicillin 500 mg purchase without prescription[/url] [url=http://bestviagrawithoutrx.quest/]can i purchase viagra over the counter in canada[/url]

    Responder
  219. Ashvar

    [url=https://onlineviagramedicationprescription.quest/]super active viagra[/url] [url=https://genericcialistabwithnorx.quest/]best generic tadalafil[/url] [url=https://propranolol.sbs/]20 mg propranolol[/url] [url=https://prozac.mom/]get prozac online[/url] [url=https://metformina.online/]glucophage 1000 mg price in india[/url] [url=https://doxycycline.moscow/]doxycycline 50mg capsules[/url] [url=https://trazodone.autos/]desyrel 50[/url] [url=https://onlineviagra2021.monster/]canadian pharmacy viagra 50 mg[/url]

    Responder
  220. DarrylEnesk

    [url=https://prednisone.win/]prednisone 50 mg for sale[/url] [url=https://tetracyclina.com/]terramycin eye ointment for dogs[/url] [url=https://buyviagra200tablets.quest/]discount canadian viagra[/url] [url=https://biaxin.cfd/]biaxin pill[/url] [url=https://valtrextab.online/]price of valtrex without insurance[/url] [url=https://celexa.agency/]buy celexa online canada[/url] [url=https://prednisone.ink/]20 mg prednisone tablet[/url] [url=https://lasix.pics/]lasix 10 mg pill[/url]

    Responder
  222. Williamchown

    [url=https://synthroid.life/]brand synthroid coupon[/url] [url=https://clomid.sale/]clomid uk sale[/url] [url=https://bestcialisdrugprescription.monster/]buy cialis soft tabs[/url] [url=https://genericcialis40mgwithoutprescription.monster/]cialis 2.5mg[/url] [url=https://azithromycin.africa/]zithromax pills online[/url] [url=https://antabuse.sbs/]disulfiram 250[/url]

    Responder
  227. Zakvar

    [url=https://genericviagra200mgbestprice.quest/]generic viagra 30[/url] [url=https://tretinoin.agency/]can i buy retin a online[/url] [url=https://onlineviagramedicationprescription.quest/]no prescription viagra[/url] [url=https://finasteride.run/]propecia tablets 1mg[/url]

    Responder
  235. Zakvar

    [url=https://onlineviagramedicationprescription.quest/]viagra 100mg tablet online in india[/url] [url=https://metformina.online/]how to get metformin without a prescription[/url] [url=https://onlinecialisdrugwithnorx.monster/]discount cialis generic[/url] [url=https://orderpropecia.online/]can i buy propecia in mexico[/url] [url=https://doxycycline.moscow/]doxycycline for sale[/url] [url=https://ordercialis10noprescription.monster/]cialis 20 mg pill[/url] [url=https://apropecia.com/]propecia 5mg for sale[/url] [url=https://tetracycline.email/]terramycin ophthalmic ointment[/url]

    Responder
  237. Zakvar

    [url=https://modafinil.monster/]how to order modafinil online[/url] [url=https://metformina.online/]metformin 1000 mg tablets cost[/url] [url=https://cheapviagra150mgpill.monster/]cheap generic viagra online usa[/url] [url=https://finasteride.sbs/]finasteride 1mg no prescription[/url] [url=https://cheapviagradrugrx.quest/]cheap viagra tablet[/url] [url=https://amoxicillinztab.com/]buy augmentin online no prescription[/url]

    Responder

  238. Pingback: stromectol france

  250. Joevar

    [url=https://azithromycint.com/]buy azithromycin with no prescription[/url] [url=https://orderpropecia.online/]propecia online uk[/url] [url=https://finasteride.sbs/]propecia for sale south africa[/url] [url=https://phenergan.click/]order phenergan[/url] [url=https://doxycycline.download/]how to buy doxycycline online[/url] [url=https://buyviagratabletswithnorx.quest/]sildenafil 10mg tablets[/url]

    Responder
  252. JosephNug

    [url=http://azithromycin.africa/]azithromycin 500 mg tablet brand name[/url] [url=http://cytotec.business/]misoprostol usa[/url] [url=http://genericviagraprescription.monster/]sildenafil soft gel[/url] [url=http://cheapcialisdrugstore.monster/]cialis online uk pharmacy[/url] [url=http://cafergot.email/]buy cafergot uk[/url]

    Responder
  263. Maryvar

    [url=http://orderviagratabletswithoutrx.monster/]how to buy viagra over the counter uk[/url] [url=http://finasteride.sbs/]buy finasteride 1mg india[/url] [url=http://albendazole.company/]albendazole price usa[/url]

    Responder
  268. Eyevar

    [url=http://hydroxychloroquine.run/]hydroxychloroquine sulfate 200mg tablet[/url] [url=http://orderpropecia.online/]order propecia online canada[/url] [url=http://azithromycint.com/]buy zithromax cheap[/url] [url=http://trazodone.autos/]125 mg trazodone[/url] [url=http://onlineviagra150withoutrx.quest/]buy viagra professional[/url] [url=http://metformina.online/]metformin uk[/url]

    Responder
  278. Samvar

    [url=https://cheapviagradrugrx.quest/]how to order viagra from canada[/url] [url=https://buyviagratabletswithnorx.quest/]buy viagra in usa[/url] [url=https://genericcialistabwithnorx.quest/]buy cialis online australia paypal[/url] [url=https://orderpropecia.online/]best price generic propecia[/url] [url=https://genericviagra200mgbestprice.quest/]buy cheap generic viagra online[/url] [url=https://tetracycline.email/]tetracycline price south africa[/url]

    Responder
  284. DarrylEnesk

    [url=https://propecia.business/]finasteride 5mg[/url] [url=https://bestcialisdrugprescription.monster/]cialis 2 5 mg online[/url] [url=https://cephalexin.company/]cephalexin 500 online[/url] [url=https://xviagra.monster/]viagra for women 2013[/url] [url=https://ordersynthroid.online/]synthroid 50 mcg tablet[/url]

    Responder
  294. Joevar

    [url=https://cialis5mgpills.quest/]buy generic cialis cheap[/url] [url=https://prozac.mom/]order generic prozac online[/url] [url=https://phenergan.click/]phenergan 50 mg tablets[/url] [url=https://bestviagrawithoutrx.quest/]viagra online purchase usa[/url] [url=https://onlinecialisdrugwithnorx.monster/]tadalafil canada[/url] [url=https://finasteride.sbs/]how to get propecia prescription online[/url] [url=https://azithromycint.com/]azithromycin us[/url]

    Responder
  304. Williamchown

    [url=https://lyrica.wtf/]buy lyrica online india[/url] [url=https://albendazole.email/]order albendazole online[/url] [url=https://phenergan.agency/]phenergan canada otc[/url] [url=https://biaxin.cfd/]biaxin 500 mg cost[/url]

    Responder
  306. Zakvar

    [url=https://onlineviagra2021.monster/]pharmacy price comparison viagra[/url] [url=https://albendazole.company/]cheap albendazole[/url] [url=https://lisinopril.network/]buy lisinopril 20 mg no prescription[/url]

    Responder
  312. Zakvar

    [url=https://cialisdrugpharmacy.quest/]buy brand cialis canada[/url] [url=https://hydroxychloroquine.run/]plaquenil sale[/url] [url=https://onlineviagra2021.monster/]buy real viagra cheap[/url] [url=https://azithromycint.com/]zithromax online purchase[/url] [url=https://propranolol.sbs/]480 mg propranolol[/url] [url=https://buyviagratabletswithnorx.quest/]female viagra capsules in india[/url] [url=https://viagraxtab.monster/]buy viagra pills online[/url]

    Responder
  317. Zakvar

    [url=https://amoxicillinztab.com/]augmentin 875 mg 125 mg tablet price[/url] [url=https://metformin.business/]best metformin brand in india[/url] [url=https://orderpropecia.online/]finasteride online[/url] [url=https://viagra200tablets.quest/]buying viagra in mexico[/url] [url=https://tretinoin.agency/]cost of tretinoin tablets[/url]

    Responder
  321. Zakvar

    [url=https://genericviagra200mgbestprice.quest/]sildenafil online buy india[/url] [url=https://apropecia.com/]cost of propecia medication[/url] [url=https://orderdiflucan.online/]diflucan prescription online[/url] [url=https://phenergan.click/]buy phenergan[/url]

    Responder
  323. RichardIngek

    [url=https://genericcialis40mgwithoutprescription.monster/]where to buy cialis uk[/url] [url=https://modafinil.tech/]modafinil tablet price in india[/url] [url=https://albendazole.email/]albendazole coupon[/url] [url=https://prozac.business/]prozac cost canada[/url] [url=https://bestcialisdrugprescription.monster/]buy tadalafil 20mg price in india[/url] [url=https://tizanidine.email/]tizanidine 4 mg coupon[/url]

    Responder
  332. Williamchown

    [url=https://clomid.sale/]clomid online order[/url] [url=https://trazodone.moscow/]purchase trazodone online[/url] [url=https://biaxin.cfd/]best price for biaxin[/url] [url=https://cafergot.email/]cafergot buy canada[/url] [url=https://bupropion.life/]wellbutrin xl 300[/url] [url=https://orderviagra150rx.quest/]levitra for women[/url] [url=https://tizanidine.email/]tizanidine 2mg medication[/url] [url=https://orderviagratabletprescription.monster/]cheap prices for viagra[/url]

    Responder
  346. Alanvar

    [url=http://albendazole.company/]order albendazole online[/url] [url=http://bestcialismedicationforsaleonline.monster/]cialis 1800 mg[/url] [url=http://cheapcialis5mgpills.monster/]cialis prescription cost[/url] [url=http://phenergan.click/]phenergan nz[/url]

    Responder
  347. JamesSoymn

    [url=http://orderviagra50tablet.quest/]female viagra[/url] [url=http://modafinil.media/]modafinil for sale australia[/url] [url=http://tizanidine.email/]buy generic zanaflex[/url] [url=http://valtrextab.online/]valtrex order[/url]

    Responder
  356. DarrylEnesk

    [url=https://orderviagra50tablet.quest/]viagra from mexico[/url] [url=https://synthroida.com/]canadian pharmacy synthroid[/url] [url=https://orderviagra150rx.quest/]buy online viagra capsules[/url] [url=https://tizanidine.email/]cost of zanaflex capsules[/url] [url=https://prozac.business/]prozac discount[/url] [url=https://modafinilztab.com/]modafinil singapore pharmacy[/url] [url=https://proscar.life/]propecia 5 mg for sale[/url]

    Responder
  360. Samvar

    [url=https://hydroxychloroquine.run/]hydroxychloroquine 200 mg cost[/url] [url=https://bestcialismedicationforsaleonline.monster/]real cialis online pharmacy[/url] [url=https://amoxicillinztab.com/]amoxicillin 500 mg online[/url] [url=https://finasteride.sbs/]cheap propecia 5mg[/url] [url=https://orderdiflucan.online/]diflucan capsules 100mg[/url] [url=https://onlineviagra2021.monster/]how much is sildenafil 25 mg[/url] [url=https://doxycycline.moscow/]can i buy 40mg doxycycline online[/url] [url=https://ordercialis10noprescription.monster/]buy tadalafil pills[/url]

    Responder
  372. Alanvar

    [url=http://augmentin.wtf/]augmentin 875 price[/url] [url=http://doxycycline.download/]doxycycline over the counter south africa[/url] [url=http://metformintab.online/]glucophage medication[/url] [url=http://lisinopril.network/]3 lisinopril[/url] [url=http://metformina.online/]buy metformin online pharmacy[/url]

    Responder
  374. Maryvar

    [url=http://finasteride.run/]propecia 1mg tablets price[/url] [url=http://onlineviagra2021.monster/]online prescription viagra[/url] [url=http://fildena.email/]fildena 100 for sale[/url] [url=http://onlineviagramedicationprescription.quest/]viagra gel online[/url] [url=http://bestviagra100pill.monster/]generic viagra 100mg price[/url]

    Responder
  375. Ricrah

    [url=http://genericcialis40mgwithoutprescription.monster/]tadalafil uk generic[/url] [url=http://onlinecialis10mgtablet.quest/]canada cialis otc[/url] [url=http://orderviagra50tablet.quest/]sildenafil 100mg price in india[/url]

    Responder
  376. JamesSoymn

    [url=http://bupropion.life/]wellbutrin 354[/url] [url=http://onlinecialis10mgtablet.quest/]cialis 40mg[/url] [url=http://onlineviagra100mgprice.monster/]female viagra canadian pharmacy[/url] [url=http://lasix.pics/]furosemide 4 mg[/url] [url=http://genericcialis40mgwithoutprescription.monster/]buy cialis 20mg[/url]

    Responder
  382. Maryvar

    [url=http://propranolol.sbs/]propranolol usa[/url] [url=http://ordercialis10noprescription.monster/]where can i get cialis in singapore[/url] [url=http://genericviagra200mgbestprice.quest/]how to buy generic viagra[/url] [url=http://onlinecialisdrugwithnorx.monster/]buy cialis online canada paypal[/url] [url=http://modafinil.monster/]how to get modafinil in usa[/url]

    Responder
  387. Alanvar

    [url=http://propranolol.sbs/]propranolol buy india[/url] [url=http://fildena.email/]fildena 100 online[/url] [url=http://onlineviagraforsaleonline.monster/]can you buy viagra over the counter in canada[/url] [url=http://clomid.ink/]clomid medication[/url] [url=http://bestviagra100pill.monster/]where to buy viagra over the counter[/url]

    Responder
  424. DarrylEnesk

    [url=https://propecia.business/]propecia tablets in india[/url] [url=https://lisinoprilxtab.com/]ordering lisinopril without a prescription[/url] [url=https://cafergot.email/]best price cafergot[/url] [url=https://prednisone.win/]prednisone 477[/url] [url=https://prozac.business/]prozac 40 mg[/url] [url=https://valtrextab.online/]valtrex tablets price[/url]

    Responder
  438. Joevar

    [url=https://doxycycline.moscow/]doxycycline 200 mg tablets[/url] [url=https://propranolol.sbs/]propranolol 40 mg cost[/url] [url=https://viagraxtab.monster/]viagra generic 50 mg[/url] [url=https://cialisdrugpharmacy.quest/]buy generic cialis paypal[/url] [url=https://onlinecialis10mgtab.monster/]tadalafil online without a script[/url] [url=https://cialis5mgpills.quest/]canadian generic cialis[/url]

    Responder
  439. JamesSoymn

    [url=http://onlinedrugstore.company/]buying from canadian pharmacies[/url] [url=http://onlinecialis10mgtablet.quest/]generic tadalafil from canada[/url] [url=http://cytotec.business/]misoprostol 600 mcg[/url] [url=http://synthroid.life/]synthroid lowest price[/url] [url=http://phenergan.agency/]phenergan cream where to buy[/url] [url=http://genericcialis40withoutrx.quest/]generic cialis 2017[/url]

    Responder
  444. Ricrah

    [url=http://genericcialis40mgwithoutprescription.monster/]buy tadalafil in usa[/url] [url=http://cheapcialisdrugstore.monster/]generic cialis from uk[/url] [url=http://cephalexin.company/]keflex capsule price[/url]

    Responder
  462. DarrylEnesk

    [url=https://phenergan.agency/]phenergan gel prescription[/url] [url=https://cytotec.business/]misoprostol 200 mcg cost[/url] [url=https://lasix.pics/]lasix 40 mg tabs[/url] [url=https://onlinecialispillwithnorx.monster/]tadalafil india buy online[/url] [url=https://ordercialis10mgbestprice.quest/]cialis buy online[/url]

    Responder

  465. Pingback: https://www.repairanswers.net/question/stromectol-order-online/

  471. Ashvar

    [url=https://genericviagra200mgbestprice.quest/]where can you buy viagra over the counter[/url] [url=https://phenergan.click/]phenergan australia[/url] [url=https://bestcialismedicationforsaleonline.monster/]tadalafil buy online india[/url] [url=https://ordercialis10noprescription.monster/]cheap cialis canadian pharmacy[/url]

    Responder
  473. Zakvar

    [url=https://bestcialismedicationforsaleonline.monster/]where can you buy cialis[/url] [url=https://cheapcialis5mgpills.monster/]canada order cialis[/url] [url=https://genericcialistabwithnorx.quest/]order cialis online usa[/url] [url=https://cialisdrugpharmacy.quest/]cialis from canada online pharmacy[/url]

    Responder

  479. Pingback: stromectol in india